本論文主要探討的是氮上具有烷基取代環狀α-胺基酸的脫羰基碳－碳鍵形成反應，其關鍵步驟為利用乙二醯氯試劑形成亞胺離子中間體，再加入具有sp-, sp2-, sp3-混成碳的格里納試劑進行親核加成反應，製備一系列二號位具有取代的α-胺基酸衍生物。藉由1H NMR進行α-胺基酸衍生物脫羰基反應中間物的監測，確認脫羰基反應的發生，並計算亞胺離子中間體的轉換率，以此優化後續加成反應的最佳反應時間。此脫碳基反應可應用於生物鹼的合成，本研究利用相較於文獻中簡化的合成步驟，成功製備出尼古丁 (nicotine)、毒芹鹼 (coniine)、毒藜鹼 (anabasine) 及N-methylconnine等四種天然生物鹼，拓展了反應的應用性。

In this thesis, we discuss the decarbonylation reaction of N-alkylated cyclic α-amino acid derivatives to form the corresponding iminium intermediates, followed by the use of the sp-, sp2-, sp3-Grignard reagent for nucleophilic addition reaction, to enable the synthesis of a series of 2-substituted α-amino acid derivatives. The decarbonylation reaction can be monitored by 1H NMR to confirm the formation of the iminium intermediates and the conversion yields can be estimated, which allowed us to optimize the reaction time. We also demonstrated that the synthesis of natural alkaloids, such as nicotine, anabaine, coniine and N-methylconnine, with shortest steps and a simplified method to expand the applicability of the reaction.

1. Barker, G.; McGrath, J.L.; Klapars, A.; Stead, D.; Zhou, G.; Campos, K.R.; O’Brien, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 5936–5953
2. Brennan, M. B. Chem. Eng. News 2000, 78 (13), 23.
3. Zhang, Q.; Tu, G.; Zhao, Y.; Cheng, T. Tetrahedron 2002, 58, 6795.
4. Kam, T.-S.; Sim, K.-M. Phytochemistry 1998, 47, 145.
5. Manfr_e, F.; Pulicani, J. P. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 235.
6. Holladay, M. K.; Dart, M. J.; Lynch, J. K. J Med Chem 1997, 40, 4169.
7. (a) Shepard, H. H. Chemistry and Action of Insecticides; McGraw-Hill: New York, NY, 1951; (b) Gorrod, J. W.; Jacob, P., III. Analytical Determination of Nicotine and Related Compounds and their Metabolites; Elsevier: New York, NY, 1999; Chapter 1, pp 1–9.
8. (a) McDonald, I. A.; Vernier, J.-M.; Cosford, N.; Corey-Naeve, J. Curr Pharm Des 1996, 2, 357; (b) Cosford, N. D. P.; Bleicher, L.; Dawson, H.; Whitten, J. P.; Adams, P.; Chavez-Noriega, L.; Correa, L. D.; Crona, J. H.; Mahaffy, L. S.; Menzaghi, F. M.; Rao, T. S.; Reid, R.; Sacaan, A. I.; Santori, E.; Stauderman, K.; Whelan, K.; Lloyd, G. K.; McDonald, I. A. J Med Chem 1996, 39, 3235.
9. Garvey, D. S.; Wasicak, J. T.; Elliot, R. L.; Lebold, S. A.; Hettinger, A.-M.; Carrera, G. M.; Lin, N.-H.; He, Y.; Holladay, M. W.; Anderson, D. J.; Cadman, E. D.; Raszkiewicz, J. L.; Sullivan, J. P.; Aneric, S. P. J Med Chem 1994, 37, 4455.
10. Abood, L. G.; Lerner-Marmarosh, N.; Wang, D.; Saraswati, M. Med Chem Res 1993, 2, 552.
11. Wang, D. X.; Booth, H.; Lerner-Marmarosh, N.; Osdene, T. S.; Abood, L. G. Drug Dev Res 1998, 45, 10.
12. Mastropaolo, J.; Rosse, R. B.; Deutsch, S. I. Behav Brain Res 2004, 153, 419.
13. Bhatti, B. S.; Strachan, J.-P.; Breining, S. R.; Miller, C. H.; Tahiri, P.; Crooks, P. A.; Deo, N.; Day, C. S.; Caldwell, W. S. J Org Chem 2008, 73, 3497.
14. Daly, J. W.; Spande, T. F.; Garraffo, H. M. J. Nat. Prod. 2005, 68, 1556 – 1575.
15. Melhaoui, A.; Mallea, M.; Jossang, A.; Bodo, B. Nat. Prod. Lett. 1993, 2, 237–242.
16. Rakba, N.; Melhaoui, A.; Loyer, P.; Delcros, J. G.; Morel, I.G. Lescoat Toxicol. Lett. 1999, 104, 239 –248.
17. Planta; Kekulé, Annalen, 1854, 89, 150.
18. a) Lopez, T. A.; Cid, M. S.; Bianchini, M. L. Toxicon 1999, 37, 841 –865; b) Lee, S. T.; Green, B. T.; Welch, K. D.; Pfister, J. A.; Panter, K. E. Chem. Res. Toxicol. 2008, 21, 2061 – 2064.
19. Gill, C. "The Death of Socrates", 2017, 23
20. Nachrichten aus der Chemie 2014, issue 10, 997
21. a) Schwartz, R. E.; Liesch, J.; Hensens, O.; Zitano, L.; Honeycutt, S.; Garrity, G.; Fromtling, R. A.; Onishi, J.; Monaghan, R. J. Antibiot. 1988, 41, 1774 – 1779; b) J. H. Johnson, D. W. Phillipson, A. D. Kahle, J. Antibiot. 1989, 42, 1184 – 1185.
22. a) Sansores-Peraza, P.; Rosado-Vallado, M.; Brito-Loeza, W.; Mena-Rejon, G. J.; Quijano, L. Fitoterapia 2000, 71, 690 –692; b) Bolzani, V. da S.; Gunatilaka, A. A. L.; Kingston, D. G. I. Tetrahedron 1995, 51, 5929 – 5934; c) Viegas, C.; Jr., Silva, D. H. S.; Pivatto, M.; de Rezende, A.; Castro-Gamboa, I.; Bolzani, V. S.; Nair, M. G. J. Nat. Prod. 2007, 70, 2026 – 2028; d) Viegas, C. ; Jr.; Alexandre-Moreira, M. S.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; da Silva Bolzani, V.; de Miranda, A. L. P. Chem. Pharm. Bull. 2008, 56, 407 – 412; e) Castro, N. G.; Costa, R. S.; Pimentel, L. S. B.; Danuello, A.; Romeiro, N. C.; Viegas Jr. C.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M.; Bolzani, V. S.; Rocha, M. S. Eur. J. Pharmacol. 2008, 580, 339 –349.
23. Ladenburg, A. Chem. Soc. Abstr. 1886, 19, 439, 2579.
24. Takahata, H.; Takahashi, K,; Wang, E.C.; Yamazaki, T. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1989, 1, 1211
25. Airiau, E.; Girard, N.; Pizzeti, M.; Salvadori, J.; Taddei, M.; Mann, A. J. Org. Chem. 2010, 75, 8670–8673
26. Peixoto, S.; Nguyen, T.M.; Crich, D.; Delpech, B.; Delpech, C. Org. Lett. 2010, Vol. 12, No. 21,
27. Huang, K.; Ortiz-Marciale, M.; Jesus, M.D.; Stepanenko, V. J. Heterocyclic Chem., 2009, 46, 1252.
28. Leonar, N. ; Hay, A.S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1984－1986.
29. Miyano, S.; Mibu, N.; Fujii, S.; Abe, N.; Sumoto, K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 2611－2613.
30. Pandlt, U.K.; van der Vlugt, F.A.; van Dalen, A.C. Tetrahedron Lett. 1969, 42, 3697-3698.
31. Heer, J. P.; Harling, J. D.; Thompson, M. Synth. Commun. 2002, 32, 2555－2563.
32. Tehrani,K.A.; D’hooghe, M.; Kimpe, N.D. Tetrahedron 2003, 59, 3099–3108
33. Jin, S.; Gong, J.; Qin, Y.; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2228－2231
34. Horne, D. B.; Tamayo, N. A.; Bartberger, M. D.; Bo, Y.; Clarine, J.; Davis, C. D., ; Gore, V. K.; Kaller, M. R.; Lehto, S. G.; Ma, V. V.; Nishimura, N.; Nguyen, T. T.; Tang, P.; Wang, W.; Youngblood, B. D.; Zhang, M.; Gavva, N. R.; Monenschein, H.; Norman, M. H. J. Med. Chem. 2014, 57, 2989－3004.
35. Leonard, N.J.; Paukstelis, J.V. J. Org. Chem.1963, 28, 11, 3021-3024
36. Chung, J. Y. L.; Cvetovich, R. J.; McLaughlin, M.; Amato, J.; Tsay, F. R.; Jensen, M.; Weissman, S.; Zewge, D. J. Org. Chem. 2006, 71, 8602－8609.
37. Hansson, C.; Wickberg, B. J. Org. Chem. 1973, 38, 17.
38. Gao M.; Wang M.; Miller K. D.; Sledge G. W.; Zheng Q. H. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2211－2219.
39. Kolleth, A.; Lumbroso, A.; Tanriver, G.; Catak, S.; Sulzer-Mossé, S.; Mesmaeker, A. D. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3510－3514.
40. Arnett, E.M.; DePalma, V. M. J. Am. Chem.Soc.1976, 98, 23.
41. Bates, H. A.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1259.
42. Lochead, A. W.; Proctor, G. R.; Caton, M. P. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984, 2477.
43. Wasserman,H.H.; Tremper, A.W. Tetrahedron Lett. 1977, 17, 1449 – 1450.
44. van Tamelen, E. E.; Oliver, L. K. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7
45. Zhang, C.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1798.
46. Yang, D.; Zhao, D.; Mao, L.; Wang, L.; Wang, R. J. Org. Chem, 2011, 76, 6426−6431.
47. Dighe, S. U.; K. S., A. K.; Srivastava, S.; Shukla, P.; Singh, S.; Dikshit, M.; Batra, S., J. Org. Chem., 2015, 80, 99.
48. (a) Bi, H.-P.; Zhao, L.; Liang, Y.-M.; Li, C.J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 792. (b) Bi, H.-P.; Chen, W.-W.; Liang, Y.-M.; Li, C. J. Org. Lett. 2009, 11, 3246.
49. 陳允中. 螢光蛋白質吸光基團類似物4-Arylidene-5-imidazolinones的簡易合成. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2011
50. 鐘元棟. 經由Proline及Pyrrole進行脫羧基耦合反應製備2-(Pyrrol-2-yl)pyrrolidine. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2012
51. 史諭樵. 壹、設計與合成經由金屬催化反應製備6-位取代基的尿嘧啶核苷. 貳、Orotidine 5’-Monophosphate Decarboxylate 的機制研究. 叁、Ruspolinone的合成研究. 博士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2013
52. 蔡佩樺. 壹、5-Hydroxymethyl-2’-deoxycytidine的合成研究. 貳、經由脫羧基Mannich反應合成2-(Aroylmethylene)pyrrolidine衍生物. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2013
53. 彭及帝. 壹.α-胺基酸的脫羰基耦合反應：中間體的鑑定與2-取代的環狀胺基生物鹼的合成. 貳.經脯胺酸衍生物的分子內脫羰基親核性芳香取代反應合成Crispine A. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2017
54. 張志偉. 壹、經由脫羧基Mannich反應合成2-Heteroarylpyrrolidines. 貳、有效合成1,2雙取代4-Arylidene-5-imidazolinones. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2013
55. 王瀞暄. 壹、吲啶生物鹼的全合成研究. 貳、氮上具烷基取代脯胺酸進行脫碳基反應中間物的鑑定. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區
56. Shih, Y. C.; Tsai, P. H.; Hsu, C. C.; Chang, C. W.; Jhong, Y. D.; Chen, Y. C.; Chien, T. C. J. Org. Chem. 2015 80, 6669－6678.
57. 林芷安. α-胺基酸的脫羰基碳－碳鍵形成反應. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2017
58. (a) Ertugrul, B.; Kilic, H., Lafzi, F.; Saracoglu, N. J. Org. Chem. 2018 83, 9018−9038 (b) Kaga, A.; Hayashi, H.; Hakamata, H.; Oi, M.; Uchiyama, M.;
Takita, R.; Chiba, S. Angew .Chem .Int. Ed. 2017 56, 11807–11811
59. 許家誜. 2-(Acylmethylene)pyrrolidine 生物鹼的合成研究. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2014
60. (a) Kim, J.; Sukbok, K.; Chang, S. Org. Lett. 2012 14, 3924-3927 (b) Patra, H.; Agasti, S.; Akanksha; Maiti, D. Chem. Commun., 2013 49, 69–71
61. Love, B. E.; Jones, E. G. J. Org. Chem. 1999 64, 3755－3756.
62. (a) Anderson, L.C.; Seeger, N.V. J. Am. Chem. Soc. 1949 71, 343-345 (b) Cama, L.D.; Wildonger, K.J.; Guthikonda, R., .Ratcliffe, R.W.; Christensen, B.G. Tetrahedron 1983, 39, 2531-2549 (c) Furukawa, N,; Shibutani, T.; Fujihara, H. Tetrahedron Lett. 1987 28, 5845-5848 (d) Sandfort, F.; Q’Neill, M.J.; Cornella, J.; Wimmer,L.; Bara, P.S. Angew. Chem. Int. Ed. 2017 56, 3319 –3323 (e) Anbarasan, P.; Neumann, H.; Beller, M. Chem. Eur. J. 2010, 16, 4725 – 4728
63. 虞正平. Pseudouridine 的合成研究 Synthetic Study toward Pseudouridine. 碩士論文, 國立台灣師範大學, 台北公館校區, 2017
64. Kude, K.; Hayase, S.; Kawatsura, M.; Itoh, M. Heteroatom Chem. 2011, 22, 397 – 404
65. Barker, G.; McGrath, J. L.; Klapars, A.; Stead, D.; Zhou, G.; Campos, K. R.; O’Brien, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 5936-5953.
66. Felpin, F.-X.; Girard, S.; Vo-Thanh, G.; Robins, R. J.; Villiéras, J.; Lebreton, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 6305-6312.
67. Peixoto, S.; Nguyen, T. M.; Crich, D.; Delpech, B.; Marazano, C. Org. Lett. 2010, 12, 4760-4763
68. Coldham, I.; Leonori, D. Org. Lett. 2008, 10, 3923-3925.
69. Airiau, E.; Girard, N.; Pizzeti, M.; Salvadori, J.; Taddei, M.; Mann, A. J. Org. Chem. 2010, 75, 8670-8673.
70. Krishna, P.; Raju, G.; Anitha, K. Synlett. 2015, 26, 937-941.
71. Gommermann, N.; Knochel, P. Chem. Commun. 2004, 2324-2325.
72. Vu, V.H.; Jouanno, L.A.; Cheignon, A.; Roisnel, T.; Dorcet, V.; Sinbandhit, S.; Hurvois, J.P. Eur. J. Org. Chem. 2013, 5464–5474.
73. Reddy, R.V. S.; Chaya, D.N.; Yadava, J.S.; Grée, R. Synthesis 2012, 44, 297–303
74. Hoffmann, R.W.; Eichler, G.; Endesfelder, A. Liebigs Ann. Chem. 1983, 2000 – 2007.
75. Shono, T.; Matsumura, Y.; Tsubata, K.; Uchida, K. J. Org. Chem. 1986, 51, 2590-2592.
76. Takahata , H.; Takahashi, K.; Wang, E.C.; Yamazaki , C. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989, 1211 – 1214.
77. Watanabe, Y.; Iida, H.; Kibayashi, C. J. Org. Chem. 1989, 54, 4088-4097.
78. Nachrichten aus der Chemie 2014, issue 10, 997