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研究生： 邱姿蓉
論文名稱： 一個秋水仙鹼類似化合物與微管蛋白的對位研究
指導教授： 孫英傑
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2008
畢業學年度： 96
語文別： 中文
中文關鍵詞： 微管與癌症
論文種類： 學術論文
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    • 秋水仙鹼與微管蛋白結合後對於其聚合作用有抑制效果，在實驗上也發現有抗癌細胞分裂的功能，但因為毒性強，所以陸續研究出其它位於相同結合位置的藥物，其中CA-4已進入臨床實驗階段加上具有抗血管增生的活性，讓目前許多科學家都以此結構做藥物設計。在本研究中，我們使用Autodock這套軟體進行小分子在微管蛋白的秋水仙鹼結合位置的計算。首先再現兩個已知的實驗結構(DAMA-colchicine與Podophyllotoxin)，接著進行71個與CA-4結構相似且具有實驗數據IC50的小分子，這些小分子主要是由TMP、indole ring及橋鍵C=O所組成，接出處分為R1-R6。計算結果構型主要分為五種，其中以類似實驗結構POD的構型最多，觀察結合模式環境並參考另一套docking軟體GOLD的凡得瓦能量數據後，推論凡得瓦能量是穩定POD-like構型最主要的作用力，其中在R1、R2、R4有立體障礙的三個位置不適合接大的官能基，在R3、R5、R6位置接大的官能基可增進與蛋白質間的親和力。我們也將POD-like構型的特徵和參考文獻[30]中所觀察到的7點藥效集團比較，相同處共有五項，分別是在TMP上中間OMe的氧和CYS671形成氫鍵以及indole ring 氮上的氫與THR173形成氫鍵，和兩個疏水中心位在TMP與R3官能基，以及一個平面結構，此特徵與indole ring的苯環符合。並以POD-like構型為主要設計方向，分別測試在R1-R6接官能基的結果，發現以R2、R3共環，R4接OH基，R6接巨大官能基會有較穩定的能量，以這些結果進一步設計新的衍生物，希望對於此類的藥物設計有所幫助。

    總目錄 圖目錄…………………………………...……………………Ⅲ 表目錄……………………………………...…………………Ⅴ 摘要...........................................................................................Ⅶ ABSTRACT………………………………………………......Ⅷ 第一章、緒論.............................................................................-1- 1-1 前言..........................................................……………………..-2- 1-2 微管與癌症................................................................................-3- 1-3 以微管蛋白為標靶抗有絲分裂的藥物....................................-6- 1-4 Docking......................................................................................-9- 1-5 研究目標..................................................................................-10- 第二章、理論與方法...............................................................-11- 2-1 Autodock4................................................................................-12- 2-2 Scoring Function......................................................................-13- 2-2-1 凡得瓦作用力...........................................................-15- 2-2-2 氫鍵...........................................................................-17- 2-2-3 水合能.......................................................................-18- 2-3 Grid Map..................................................................................-20- 2-4 LGA..........................................................................................-21- 2-5 前置處理與計算設定..............................................................-24- 2-6 分析方法..................................................................................-26- 2-6-1 氫鍵分析...................................................................-26- 　 2-6-2 RMSD.......................................................................-27- 2-7 微管蛋白與抑制劑複合體實驗結構之再現..........................-28- 第三章、計算結果與討論...................................................-30- 3-1 71個化合物構型簡述......................................................-31- 　　　　3-1-1 調整蛋白質CYS671 S上H位向.........................-35- 3-2 分析各結合模式作用力...................................................-39- 3-2-1 POD-like...........................................................-41- 3-2-2 indole ring後移..................................................-44- 3-2-3 TMP往前..........................................................-46- 3-2-4 反POD..............................................................-48- 3-2-5 顛倒.................................................................-50- 3-3 R1-R6官能基與結合模式的探討....................................-52- 3-3-1 TMP取代基置換對結合模式的影響.......................-61- 3-3-2 R3 cavity 較適合擺平面官能基…..........................63- 　　　　3-3-3 R3、R5極性大官能基結合模式測試.......................-65- 3-4 71個化合物結合能................................................................-67- 3-5 其他此類化合物衍生物之計算............................................-70- 第四章、結論...........................................................................-79- 第五章、參考文獻...................................................................-81- 附錄.........................................................................................-83- 圖目錄 圖1-2.1微管蛋白聚合過程....................................................................-4- 圖1-2.2 微管動力學...............................................................................-5- 圖1-3.1 微管蛋白與DAMA-Colchicine實驗結構圖............................-8- 圖2-2.1 Autodock4熱力學模型............................................................-13- 圖2-2-1.1 Lennard-Jones potential........................................................-15- 圖2-2-2.1氫鍵.......................................................................................-17- 圖2-2-3.1水合能...................................................................................-18- 圖2-3.1 Grid Map..................................................................................-20- 圖2-4.1 LGA示意圖.............................................................................-23- 圖2-7.1 計算結果與實驗結果比較.....................................................-29- 圖3-1.1 POD-like與POD構型比較.......................................................-31- 圖3-1.2 indole ring後移與POD構型比較.............................................-32- 圖3-1.3 TMP往前與POD構型比較......................................................-33- 圖3-1.4 反POD與POD構型比較.........................................................-33- 圖3-1.5 顛倒與POD構型比較.............................................................-34- 圖3-1-1.1 CYS671 H位向調整圖.........................................................-35- 圖3-1-1.2 改H位向前POD形成之氫鍵...............................................-36- 圖3-1-1.3 改H位向後POD形成之氫鍵...............................................-37- 圖3-1-1.4 27號H改變位向前後的結合模式比較................................-38- 圖3-2.1 POD 結合位置........................................................................-39- 圖3-2.2 結合位置附近胺基酸.............................................................-40- 圖3-2-1.1 42號POD-like結合模式俯視圖.........................................-43- 圖3-2-1.2 42號POD-like結合模式形成之氫鍵.................................-43- 圖3-2-2.1 3號indole ring後移結合模式形成之氫鍵...........................-45- 圖3-2-3.1 46號TMP往前結合模式形成之氫鍵.................................-47- 圖3-2-4.1 17號與胺基酸LYS684.........................................................-49- 圖3-2-5.1 7號顛倒結合模式形成之氫鍵............................................-51- 圖3-2-5.2 21號顛倒結合模式形成之氫鍵..........................................-51- 圖3-3.1 1號顛倒結合模式形成之氫鍵.............................................. -52- 圖3-3.2 R4官能基OH形成之氫鍵........................................................-56- 圖3-3-1.1 TMP取代基置換測試...........................................................-62- 圖3-3-2.1 R3 cavity...............................................................................-63- 圖3-3-2.2 R1-R6接苯環構型...............................................................-64- 圖3-3-3.1 R3官能基為NO2、COOH、SO3H與胺基酸LYS684...........-65- 圖3-3-3.2 R5官能基為COOH及CCOOH與胺基酸LYS684............-66- 圖3-5.1 衍生物A04氫鍵位置.............................................................-73- 圖3-5.2 衍生物A08氫鍵位置.............................................................-74- 圖3-5.3 R6衍生物TMP與LYS684形成氫鍵位置.............................-75- 表目錄 表2-2.1 Autodock4預設自由能校正係數...........................................-14- 表2-7.1 1SA0與1SA1實驗結構之再現..............................................-28- 表3-1.1 五種結合模式與個數.............................................................-31- 表3-1-1.1 調整H位向前後計算結果...................................................-36- 表3-1-1.2 調整H位向後五種結合模式與個數...................................-37- 表3-2-1.1 POD-like 氫鍵列表.............................................................-42- 表3-2-2.1 indole ring後移氫鍵列表.....................................................-44- 表3-2-3.1 TMP往前氫鍵列表..............................................................-46- 表3-2-4.1 17號結合能分析...................................................................-49- 表3-2-5.1 顛倒構型形成之氫鍵列表..................................................-50- 表3-3.1 接R3官能基小分子重原子數目............................................-53- 表3-3.2 接R5官能基小分子重原子數目............................................-57- 表3-4.1 R2換不同官能基計算結果.....................................................-67- 表3-4.2 R3換不同官能基計算結果....................................................-68- 表3-4.3 R5換不同官能基計算結果....................................................-68- 表3-4.4 R6換不同官能基計算結果....................................................-69- 表3-5.1 R3官能基長度測試................................................................-70- 表3-5.2 R2、R3、R4衍生物計算結果...................................................-72- 表3-5.3 R5衍生物計算結果................................................................-74- 表3-5.4 R6衍生物計算結果................................................................-76- 表3-5.5 R2-R6衍生物計算結果..........................................................-77-

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