摘要
本論文研究主題共分為三部分。
第一部分主要針對 orotidine 5’-monophosphate decarboxylase (ODCase) 設計6-aryluridine 及 6-alkyluridine 衍生物，希望尋找對 ODCase 具有活性的化合物， 並做為可能的 ODCase 抑制劑及抗癌試劑。
第一章期望利用碳-碳鍵偶合的方式，得到六位芳香環取代的產物。醣上具有保
護基的 5-及 6-halouridine 衍生物，以 Pd(OAc)2 做為催化劑，與有機硼酸化合物進行 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應，再去除保護基可以得到一系列 5-及6-aryluridine 衍生物。
第二章，我們發現合成 6-alkyluridine 衍生物的新路徑。醣上具有保護基的
6-cyanouridine 為起始物，藉由路易士酸 ZnCl2 與烷基格林納試劑進行親核性取代反應，再去除保護基後，得到一系列 6-alkyluridine 衍生物。
第二部分根據 ODCase 催化受質 orotidine 5’-monophosphate (OMP) 的脫羧基反應，設計一系列與 1,3-dimethyluracil-6-carboxylate 衍生物及類似物做為化學模型分子，探討在質子性溶劑及非質子性溶劑與各式反應條件，探討碳-碳鍵斷鍵反應，並由觀察到模型分子的結果推測兩種可能的酵素生化機制。
第三部分則是使用脯胺酸形成的亞胺離子，與親核試劑進行加成反應合成出
pyrrolidine α-位具有取代的產物，並探討其反應機制，及對天然物 Ruspolinone 與N-Methylruspolinone 進行全合成研究。

參考文獻
1. Fukuda, M.; Nakamura, M.; Takada, T.; Yamana, K. Tetrahedron Lett. 2010, 51,
1732-1735.
2. Jacobsen, M. F.; Ferapontova, E. E.; Gothelf, K. V. Org. Biomol. Chem. 2009, 7,
905-908.
3. Wanninger-Weiss, C.; Wagenknecht, H.-A. Eur. J. Org. Chem. 2008, 64-71.
4. Ehrenschwender, T.; Wagenknecht, H.-A. Synthesis 2008, 3657-3662.
5. Okamoto, A.; Tainaka, K.; Unzai, T.; Saito, I. Tetrahedron2007, 63, 3465-3470.
6. Amann, N.; Pandurski, E.; Fiebig, T.; Wagenknecht, H.-A. Chem.-Eur. J. 2002, 8,
4877-4883.
7. Capobianco, M. L.; Cazzato, A.; Alesi, S.; Barbarella, G. Bioconjugate Chem.
2008, 19, 171-177.
8. Rozners, E.; Smicius, R.; Uchiyama, C. Chem. Commun. 2005, 5778-5780.
9. Greco, N. J.; Tor, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10784-10785.
10. Yamamoto, Y.; Seko, T.; Nemoto, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4734-4736.
11. Pesnot, T.; Wagner, G. K. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2884-2891.
12. Kalachova, L.; Pohl, R.; Hocek, M. Synthesis 2009, 105-112.
13. Cahova, H.; Havran, L.; Brazdilova, P.; Pivonkova, H.; Pohl, R.; Fojta, M.; Hocek,
M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2059-2062.
14. Srivatsan, S. G.; Tor, Y. Chem.-Asian J.2009, 4, 419-427.
15. Srivatsan, S. G.; Tor, Y. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 2044-2053.
16. Haouz, A.; Vanheusden, V.; Munier-Lehmann, H.; Froeyen, M.; Herdewijn, P.;
Van Calenbergh, S.; Delarue, M. J. Biol. Chem. 2003, 278, 4963-4971.
17. Gutierrez, A. J.; Terhorst, T. J.; Matteucci, M. D.; Froehler, B. C. J. Am. Chem.
Soc. 1994, 116, 5540-5544.
18. Herdewijn, P.; Kerremans, L.; Wigerinck, P.; Vandendriessche, F.; Van Aerschot,
A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4397-4400.
19. Wigerinck, P.; Pannecouque, C.; Snoeck, R.; Claes, P.; De Clercq, E.; Herdewijn,
P. J. Med. Chem. 1991, 34, 2383-2389.
20. Sadler, J. M.; Ojewoye, O.; Seley-Radtke, K. L. Nucleic Acids Symp. Ser. 2008,
52, 571-572.
2
21. Western, E. C.; Daft, J. R.; Johnson, E. M., II; Gannett, P. M.; Shaughnessy, K. H.
J. Org. Chem. 2003, 68, 6767-6774.
22. Crisp, G. T.; Macolino, V. Synth. Commun. 1990, 20, 413-422.
23. During the preparation of this manuscript, Van Calenbergh, et al. reported the first
synthesis of 6-aryluridines via SuzukieMiyaura cross-coupling reaction: Nencka,
R.; Sinnaeve, D.; Karalic, I.; Martins, J. C.; Van Calenbergh, S. Org. Biomol.
Chem. 2010, 8, 5234-5246.
24. Hennecke, U.; Kuch, D.; Carell, T. Synthesis 2007, 929-935.
25. Palmisano, G.; Santagostino, M. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356-2366.
26. Palmisano, G.; Santagostino, M. Tetrahedron 1993, 49, 2533-2542.
27. Tanaka, H.; Hayakawa, H.; Shibata, S.; Haraguchi, K.; Miyasaka, T. Nucleosides
Nucleotides 1992, 11, 319-328.
28. Satoh, K.; Tanaka, H.; Andoh, A.; Miyasaka, T. Nucleosides Nucleotides 1986, 5,
461-469.
29. Wu, W.; Ley-han, A.; Wong, F. M.; Austin, T. J.; and Millert S. M. Bioorg. Med.
Chem. Lett.1997, 7, 2623-2628.
30. Nakanishi, M. P.; and Wu, W. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6271-6272.
31. Cui, W.; DeWitt, J. G.; Miller, S. M.; and Wu, W. Biochem. Biophy. Res. Commun.
1999, 259, 133-135.
32. Feng, W. Y.; Austin, T. J.; Chew, F.; Gronert, S.; and Wu, W. Biochemistry 2000,
39, 1778-1783.
33. Bello, A. M.; Poduch, E.; Fujihashi, M.; Amani, M.; Li, Y.; Crandall, I.; Hui, R.;
Lee, P. I.; Kain, K. C.; Pai, E. F.; and Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2007, 50,
915-921.
34. Poduch, E.; Wei, L.; Pai, E. F.; and Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2008, 51,432-438.
35. Bello, A. M.; Poduch, E.; Liu, Y.; Wei, L.; Crandall, I.; Wang, X.; Dyanand, C.;
Kain, K. C.; Pai, E. F.; and Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2008, 51,439-448.
36. Haraguchi, K.; Shimada, H.; Tanaka, H.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Gullen, E. A.;
Dutschman, G. E.; and Cheng, Y. C. J. Med. Chem. 2008, 51,1885-1893.
37. Bell, J. B.; and Jones, M. E. J. Biol. Chem. 1991, 266, 12662-12667.
38. Radzicka, A., Wolfenden, R. Science 1995, 267, 90-93.
3
39. Beak, P.; and Siegel, B. J. Am. Chem. Soc.1976, 98, 3601-3606.
40. Lieberman, I.; Kornberg, A.; and Simms, E. S. J. Biol. Chem. 1955, 215, 403-415.
41. Levine, H. L.; Brody, R. S.; and Westheimer, F. H. Biochemistry 1980, 19,
4993-4999.
42. Miller, B. G.; Snider, M. J.; Wolfenden, R.; and Short, S. A. J. Biol. Chem. 2001,
276, 15174-15176.
43. Shostak, K.; and Jones, M. E. Biochemistry 1992, 31, 12155-12161.
44. Silverman, R. B.; and Groziak, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6434-6439.
45. Fujihashi, M.; Bello, A. M.; Poduch, E.; Wei, L.; Annedi, S. C.; Pai, E. F.; and
Kotra, L. P. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15048-15050.
46. Poduch, E.; Bello, A. M.; Tang, S.; Fujihashi, M.; Pai, E. F.; and Kotra, L. P. J.
Med. Chem. 2006, 49, 4937-4945.
47. Meza-Avina, M. E.; Wei,L.; Liu, Y.; Poduch, E.; Bello, A. M.; Mishra, R. K.; Pai,
E. F.; Kotra, L. P. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4032-4041.
48. Morrey, J. D.; Smee, D. F.; Sidwell, R. W.; Tseng, C. Antiviral Res. 2002, 55,
107-116.
49. Cernova, M.; Pohl, R.; Hocek M. Eur. J. Org. Chem.2009, 3698-3701.
50. Kogler, M.; Jonghe, S. D.; Herdewijn, P. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 253-255.
51. Casalnuovo, A. L.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc.1990, 112, 4324-4330.
52. Amann, N.; Wagenknecht, H. A. Synlett 2002, 5, 687-691.
53. Tapolcsanyi, P.; Krajsovszky, G.; Ando, R.; Lipcsey, P.; Horvath, G.; Matyus, P.;
Riedl, Z.; Hajo, G.; Maesd, B. U. W.;Lemiere, G. L. F.Tetrahedron 2002, 58,
10137-10143.
54. Hayakawa, H.; Tanaka, H.; Maruyama, Y.; Miyasaka, T. Chem. Lett. 1985,
1401-1404.
55. Yoshimura, Y.; Kumamoto, H.; Baba, A.; Takeda, S.; Tanaka, H. Org. Lett. 2004,
6, 1793-1795.
56. Yoshimura, Y.; Yamazaki, Y.; Wachi, K.; Satoh, S.; Takahata, H. Synlett 2007,
111-114.
57. Fujihashi, M.; Bello, A. M.; Poduch, E.; Wei, L. H.; Annedi, S. C.; Pai, E. F.;
Kotra, L. P. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15048-15050.
4
58. Dewey, T. M.; Zyzniewski, M. C.; Eaton, B. E. Nucleosides Nucleotides 1996, 15,
1611-1617.
59. Bhuyan, P. J.; Borah, H. N.; Sandhu, J. S. J. Chem. Soc.Perkin Trans.I 1999,
3083-3084.
60. Saito, I.; Ikehira, H.; Matsuura, T. J. Org. Chem. 1986, 51, 5148-5153.
61. Hirota, K.; Kitade, Y.; Isobe, Y.; Maki, Y. Heterocycles 1987, 26, 355-358.
62. Zhang, X.; Bernet, B.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2006, 89, 2861-2917.
63. Kittaka, A.; Kato, H.; Tanaka, H.; Nonaka, Y.; Amano, M.; Nakamura, K. T.;
Miyasaka, T.Tetrahedron 1999, 55, 5319-5344.
64. Yoshimura, Y.; Kumamoto, H.; Baba, A.; Takeda, S.; Tanaka, H. Org. Lett. 2004,
6, 1793-1795.
65. Yoshimura, Y.; Yamazaki, Y.; Wachi, K.; Satoh, S.; Takahata, H. Synlett 2007,
2007, 0111-0114.
66. Tanaka, H.; Nasu, I.; Miyasaka, T. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 4755-4758.
67. Heinrich, D.; Diederichsen, U.; Rudolph, M. G. Chem. Eur. J. 2009, 15,
6619-6625.
68. Benhida, R.; Blanchard, P.; Fourrey, J.-L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6849-6852.
69. Pesnot, T.; Wagner, G. K. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2884-2891.
70. Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925.